翟鑫教授课题组在ATX抑制剂治疗肺纤维化领域取得新进展

近日，药物化学学科国际期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了我校翟鑫教授课题组在ATX抑制剂治疗肺纤维化领域取得的最新研究成果，论文题目为“Development of Tricyclic 4,5-Dihydro‑3H‑pyrrolo[2,3‑c]quinolin-4-ones as Potent Autotaxin Inhibitors for Pulmonary Fibrosis Treatment In Vivo”。

自分泌运动因子（ATX）是人体内唯一具有溶血磷脂酶D活性的酶类，能催化溶血磷脂酰胆碱（LPC）水解为溶血磷脂酸（LPA），在纤维化疾病的发生和发展过程中发挥着关键作用。ATX作为肺纤维化治疗靶点得到广泛研究，多个有活性的小分子抑制剂被相继报道。

本课题组前期以处于II期临床研究的ATX抑制剂PAT-409为先导化合物，运用局部修饰和骨架跃迁等策略，结合计算机辅助药物设计，获得了一系列以4,5,6,7-四氢-7H-吡唑并[3,4-c]哌啶-7-酮为核心骨架的新型ATX变构抑制剂，在体内外表现出了较好的肺纤维化治疗效果。在此基础上，采用环融合策略，对该类化合物开展了进一步的结构改造，设计并得到了一系列4,5-二氢-3H-吡咯并[2,3-c]喹啉-4-酮类三环骨架的新型ATX变构抑制剂。经过系统的构效关系研究，获得了优选化合物45（IC50 = 0.86 nM）和46（IC50 = 0.97 nM）。

Figure 1. Design strategy of novel tricyclic ATX inhibitors.

酶动力学实验证实，化合物45和46以非竞争性抑制的方式发挥ATX酶抑制活性。在胚胎成纤维细胞MRC-5中，化合物45和46能显著抑制TGF-β1诱导的细胞迁移和纤维化相关基因的表达，显示出较好的抗纤维化潜力。在博来霉素诱导的小鼠肺纤维化模型中，经化合物45和46治疗后，其呼吸窘迫症状，肺组织炎症细胞浸润、胶原沉积等纤维化症状得到明显缓解。hERG实验以及心、肝、脾和肾的病理学分析表明化合物45和46具有良好的心脏安全性以及治疗剂量下的体内安全性。Western blot分析阐明，化合物45通过抑制TGF-β/Smad信号通路发挥抗纤维化作用。

Figure 2. Results of in vivo and in vitro pharmacological evaluation.

我校2021级药物化学专业博士研究生马德翊为论文第一作者，制药工程学院翟鑫教授、类红瑞特聘教授和生命科学与生物制药学院臧凌鹤副教授为共同通讯作者。该研究工作得到了国家自然科学基金面上项目（NO. 82104003 & 81872751）的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03173

赵临襄教授课题组联合中国科学院广州生物医药与健康研究院共同发现首个选择性BRD4 BD2抑制剂

近日，药物化学学科权威期刊Journal of Medicinal Chemistry在线发表了我校制药工程学院赵临襄教授联合中国科学院广州生物医药与健康研究院科研团队在BRD4 BD2选择性小分子抑制剂研发方面取得的重要研究成果。他们报道了首个BRD4第二溴结构域（BD2）选择性抑制剂，论文题目为“Discovery of the First BRD4 Second Bromodomain (BD2)-Selective Inhibitors”。

由于四种BET BD2结构域之间的高度同源性，发现BRD4 BD2结构域选择性抑制剂极具挑战性。到目前为止，还没有报道BRD4 BD2结构域选择性小分子抑制剂。该研究开发了首个BRD4 BD2结构域选择性抑制剂。与非选择性的BET抑制剂相比，新型BRD4 BD2选择性抑制剂16o（XY221）在保持治疗白血病作用的同时，显示出更少的剂量限制性毒性，并且具有更好的药物代谢稳定性和药代动力学特性。这一发现不仅为BRD4 BD2的研究提供了宝贵的候选药物，也为表观遗传学研究领域带来了新的进展。

中国科学院广州生物医药与健康研究院博士后李俊骅、胡清清，沈阳药科大学与中国科学院广州生物医药与健康研究院联合培养硕士研究生朱润为论文共同第一作者。我校制药工程学院赵临襄教授、中国科学院广州生物医药与健康研究院吴锡山副研究员和许永研究员为论文共同通讯作者。该项目得到国家重点研发计划和中国科学院青年创新促进会等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c02516.

陈国良教授课题组在NASH治疗药物研究领域取得新进展

近日，药物化学学科权威期刊 Journal of Medicinal Chemistry 发表了沈阳药科大学联合加州大学戴维斯分校在NASH治疗药物研究领域的最新成果。文章题目为“Structure-based design and optimization lead to the identification of novel potent sEH inhibitor with PPARγ partial agonist activity against inflammatory and metabolic-related diseases”。

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是过多脂肪在肝脏堆积导致的肝脏炎症与肝细胞损伤，NASH 显著增加肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌的风险，严重危害人类健康。目前，NASH治疗药物仅有FDA批准的Resmetirom。研究团队基于前期对可溶性环氧化物水解酶(sEH)的研究，引入过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPARγ)部分激动片段，设计并得到了一系列具有新型4-(环己氧基)苯乙酸骨架结构的sEH/PPARγ双靶标化合物。其中，化合物SP-C01表现出强效的sEH抑制活性（IC50 =27 pM），且具有PPARγ部分激动活性，能抑制PPARγ Ser273磷酸化。在糖脂代谢调控方面，其通过sEH抑制与PPARγ/GLUT4信号通路介导的葡萄糖摄取增强效应，在细胞水平呈现出与罗格列酮相当的生物活性。

Figure 1. Structure-activity relationship of the sEH/PPAR dual-targeting compounds.

体内药效学实验结果表明，SP-C01可以逆转或有效阻断NASH及其病程进展，且表现出明显的量效关系，sEH抑制与PPARγ部分激动的双重调节有望成为NASH治疗的有效策略。

Figure 2. Effects of SP-C01 on high-fat diet mice of NASH.

此外，SP-C01在大鼠CCI神经病理性疼痛模型、炎症性疼痛模型中均表现出优于阳性对照药的抗炎镇痛作用，且具有优异的体内安全性，无脂质蓄积和水钠潴留等与PPARγ完全激动剂相关的副作用，也无胃肠道不良反应和心脏毒性。

Figure 3. Analgesic and anti-inflammatory activities of SP-C01.

制药工程学院药物化学专业2022级博士研究生曹若琳为文章第一作者，制药工程学院陈国良教授、药学院刘中博副教授和生命科学与生物制药学院徐成副教授、加州大学戴维斯分校Bruce Hammock院士为文章的共同通讯作者。该课题得到了国家自然科学基金(NO. 82273793)，辽宁省教育厅重点研发项目(NO. LJKZZ20220108)，美国NIEHS RIVER Award (R35ES030443)，NINDS Counter Act Program (U54NS127758)，NIEHS/Superfund Research Program (P42 ES004699)的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.5c00402